本文引自奇点肿瘤探秘

在癌症免疫治疗领域，免疫检查点抑制剂（ICB）治疗开启了肿瘤治疗的新时代，且大大改善了晚期黑色素瘤患者的结局。

然而仍有一部分患者未能达到临床缓解，且该部分患者的预后仍存在较大的差异，提示常规的RECIST标准对于免疫治疗后的疗效评估存在一定的局限性。

由此研究者们设想，针对接受免疫治疗的患者，是否有更为适用的评估手段呢？

近日，来自悉尼大学的Alexander M Menzies教授团队在著名期刊《肿瘤学年鉴》Annals of Oncology上发文，他们对接受免疫治疗的黑色素瘤患者在治疗后进行长达5年的随访，发现FDG-PET评估为完全代谢反应（CMR）的患者，5年无进展生存率（PFS）高达91%；而非CMR组患者在治疗后1年内约有50%的患者发生疾病进展[1]。

这意味着，FDG-PET相比于CT而言，对于预测肿瘤免疫治疗后的远期预后更具优势。

论文首页截图

近年来的研究表明，抗PD-1/抗CTLA-4治疗对于改善进展期黑色素瘤患者的预后有着重要意义，近年来的几项大规模3期临床研究证实，接受伊匹木单抗联合纳武利尤单抗，纳武利尤单抗单药及帕博利珠单抗单药免疫治疗的进展期黑色素瘤患者，五年总生存率分别为52%、44%和39%[2-4]。

对于黑色素瘤患者的疗效评估，目前仍主要采用RECIST 1.1标准进行评价，通过CT进行靶病灶的测量和对比仍是评估的主要依据。然而研究发现，对于接受伊匹木单抗联合纳武利尤抗治疗的患者，有20% 在CT上表现为完全缓解（CR）及55%表现为部分缓解（PR）的患者，在治疗后5年随访期间仍会出现病情进展[4]。

由此，研究人员想要对免疫治疗后的患者开展更全面的疗效评估，以预测治疗后未达到完全缓解患者的长期预后。

随着FDG-PET检查在临床应用中的逐步普及，它在实体瘤患者治疗后疗效评估中的作用也受到关注。根据欧洲肿瘤研究和治疗组织（EORTC）标准，FDG-PET通过比较肿瘤病灶在治疗前后的代谢活性，可将肿瘤分为完全代谢反应（CMR）、部分代谢反应（PMR）、代谢稳定（SMD）、代谢进展（PMD）4种状态[5]。

Menzies团队前期研究发现，转移性黑色素瘤患者在接受抗PD-1治疗1年后，经RECIST标准评估为未进展的患者中有75%达到了CMR，其中RECIST评估为PR的患者中有2/3的达到CMR[6]。基于此，他们对受试者进行了更长周期的随访，以探究FDG-PET相比于CT对于患者远期预后的预测价值。

研究招募了2013年5月至2018年4月在黑色素瘤中心行免疫治疗的进展期黑色素瘤患者，所有患者在治疗前及治疗后1年均行FDG-PET及CT检查，其中治疗后1年根据RECIST标准评估为未进展的患者纳入最终研究。研究者随后对入组患者进行继续随访，平均随访时间为61个月（58-64个月）。

最终共有104名患者纳入该研究，所有患者的临床特征及部分治疗细节如图1所示。简而言之，有67%的患者接受了抗PD-1单药治疗，31%的患者接受了抗PD-1/抗CTLA-4联合治疗。

图1. 入组患者的临床特征及治疗细节（部分）[6]

所有患者在治疗后1年均行CT评估，共有29名患者（28%）达到CR。此外，患者同时行FDG-PET评估，共有78名患者（75%）达到CMR，其中包括47名（45%）经CT评估为PR的患者。

随访截止2021年2月28日，共有103名患者终止了系统治疗，中位治疗时间为23个月（1-59个月）。其中有35名患者（34%）在1年内即终止治疗，早期终止治疗在CR及CMR患者中更为常见（CR：14/29，48% ; CMR：31/78，40%）。而临床评估为PR/SD及非CMR的患者，更倾向于在治疗12-24个月内终止治疗（PR/SD：31/75，41% ; CMR：14/26，56%）。

表1. FDG-PET及CT对患者的疗效评估

患者在治疗的第1年行疗效评估后，又接受了平均61个月的随访（58-64个月），其中19名患者（18%）随访过程中出现疾病进展，包括2名CR患者及7名CMR患者。患者的5年无进展生存率（PFS）在CR及PR/SD组中分别为93%、76%（图2A）。

而相比CT而言，CMR及非CMR组的5年PFS分别为90%、54%，具有显著的差异，表明FDG-PET在预测患者的转归方面更具优势（图2B）。此外，对于CT评估为PR的患者而言，CMR组的5年PFS同样优于非CMR组（88% vs 59%）(图2C)。

图2.各组患者的5年PFS

此外，研究者也对入组患者的5年总生存期（OS）进行了统计，随访期间共计有6名患者死亡，其中5人死于黑色素瘤，1人死于继发性肿瘤。

研究发现免疫治疗1年后，经CT评估为CR与PR/SD的两组患者，其5年OS并无显著差异（CR：100%; PR/SD：91%）（图3A）。相应地，CMR及非CMR组的5年OS也未见明显差异（CMR：96%；非CMR：87%）(图3B)。

图3：各组患者的5年OS

随访期间共有19名患者（18%）出现疾病进展，其中12名患者为局部复发，7名患者为多系统复发。CMR组共有7名患者（7/78，9%）出现进展，非CMR组有12名患者（12/26，46%）进展。

共有10名患者（53%）在治疗过程中出现进展，进展的中位时间为22个月（13-41个月）。9名患者（47%）在治疗终止后出现疾病进展，中位时间23个月（2-53个月）。19名患者中，最终有12名患者再次接受了系统治疗，其中4名（33%）对治疗有一定的效果（表2）。

表2：患者病情进展的类型及后续治疗策略

总的来说，本研究在既往研究的基础上，将随访时间进一步延长，发现在治疗后1年经FDG-PET评估为CMR的患者，在后续长达5年的随访过程中仍具有良好的预后（5年PFS：91%，5年OS：96%）。而FDG-PET提示治疗后仍有代谢活性残留的患者，具有更高的进展风险，约50%的患者在评估后1年内发生疾病进展。

本研究表明FDG-PET对于预测黑色素瘤患者在免疫治疗后的远期预后具有重要的临床价值，而对于FDG-PET提示非CMR的患者，及早启动临床干预可能有望改善患者的预后。

当然啦，这个研究仍属于小规模的回顾性研究，且仅纳入治疗1年后未进展的患者，临床队列选择存在一定的偏倚，未来仍需要更大规模的临床研究验证FDG-PET对于预后的判断价值。

参考文献：

1.Dimitriou, F., et al., FDG-PET to predict long-term outcome from anti-PD1 therapy in metastatic melanoma. Ann Oncol, 2021.

2.Hamid, O., et al., Five-year survival outcomes for patients with advanced melanoma treated with pembrolizumab in KEYNOTE-001. Ann Oncol, 2019. 30(4): p. 582-588.

3.Robert, C., et al., Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma (KEYNOTE-006): post-hoc 5-year results from an open-label, multicentre, randomised, controlled, phase 3 study. Lancet Oncol, 2019. 20(9): p. 1239-1251.

4.Larkin, J., et al., Five-Year Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma. The New England journal of medicine, 2019. 381(16): p. 1535-1546.

5.Young, H., et al., Measurement of clinical and subclinical tumour response using [18F]-fluorodeoxyglucose and positron emission tomography: review and 1999 EORTC recommendations. European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) PET Study Group. Eur J Cancer, 1999. 35(13): p. 1773-82.

6.Tan, A.C., et al., FDG-PET response and outcome from anti-PD-1 therapy in metastatic melanoma. Ann Oncol, 2018. 29(10): p. 2115-2120.